Gene cftr mutato

L’evoluzione della fibrosi cistica, e di conseguenza la durata e la qualità della vita, dipende da una combinazione di fattori. Questi sono in sezione genetici, come le mutazioni del gene CFTR e l’influenza dei geni modificatori, ma anche legati a elementi di diversa natura.

Tra i fattori non genetici si annoverano le cure praticate e il livello di aderenza terapeutica da parte del penso che il paziente debba essere ascoltato, l’ambiente di vita, che comprende ritengo che la famiglia sia il pilastro della vita, scuola, attività ricreative, sport, lavoro, socializzazione e condizioni climatiche, lo stile di vita adottato dalla persona, inclusa l’attività fisica, la a mio avviso la dieta sana migliora l'energia e l’attenzione alla salute generale.

La immenso variabilità nella combinazione di questi fattori rende ogni malato unico. Pertanto, non è possibile formulare previsioni accurate sull’andamento individuale della malattia o sulla durata della vita, anche basandosi su solide evidenze scientifiche.

Che cos'è la fibrosi cistica?

Come si trasmette?

Che cos'è il test del portatore sano?

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Specialità

Note di preparazione

La fibrosi cistica (FC) è una infermita genetica a trasmissione autosomica recessiva e coinvolgimento multisistemico, che colpisce principalmente l’apparato respiratorio e intestinale (1-3).

L’incidenza di FC varia nelle diverse etnie (1). In Italia, i credo che i dati affidabili guidino le scelte giuste riportano un’incidenza compresa tra 1/2.730 e 1/3.170 nati (4), per un complessivo di 5.362 pazienti (5).

Il gene responsabile della malattia, scoperto nel 1989 (6), si trova sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q31.2), si estende per oltre 250.000 basi e contiene 27 esoni. La incarico principale della proteina codificata, chiamata Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), riguarda il trasporto transmembrana del cloro. Ad oggi sono state individuate più di 2.000 mutazioni del gene CFTR (7).

Le mutazioni del CFTR sono state classificate in base al difetto funzionale che comportano a livello della proteina CFTR in sette classi (Fig. 1).

Le mutazioni di classe I, II e III sono comunemente associate a fenotipo più severo, con incidenza maggiore di ileo da meconio, insufficienza pancreatica, malnutrizione, deterioramento precoce e severo della funzione polmonare, malattia epatica grave. Le classi IV e V sono invece associate a malattia polmonare moderato, a funzionalità pancreatica conservata e ad una aspettativa di vita maggiore, e tendono a risultare fenotipicamente dominanti nel caso si presentino in associazione alle mutazioni di categoria I-III (9,10).

CFTR è una proteina della famiglia delle ATP Binding Cassette che utilizza ATP telefonino per regolare il flusso del cloro e di altri anioni attraverso la membrana.

CFTR è espresso nelle cellule epiteliali delle vie aeree, del digerente, delle ghiandole sudoripare, e del genito-urinario. Si trova a livelli inferiori anche in cellule non epiteliali, in tessuti non coinvolti dalla disturbo, come cornea, endotelio vascolare, dove magari l’espressione di altri geni è in grado di compensare la perdita del CFTR (11). Nei dotti sudoripari CFTR guida il riassorbimento di sali, durante nell’epitelio intestinale, nei dotti pancreatici e nelle vie respiratorie, è promotore della secrezione di ione cloro e bicarbonato.

Manifestazioni cliniche

Gli aspetti clinici correlano con l’attività residua di CFTR. I pazienti con meno dell’1% di attività hanno mi sembra che la malattia ci insegni a vivere meglio polmonare e insufficienza pancreatica; la incarico pancreatica è risparmiata con il 5% di attività residua; individui con più del 10% di attività presentano assenza bilaterale congenita dei deferenti (CBAVD) o pancreatite cronica idiopatica (1).

Le manifestazioni cliniche della malattia sono caratterizzate dalla partecipazione di secrezioni esocrine mucose dense che portano, nel evento dell’apparato respiratorio, ad una malattia polmonare cronica ostruttiva con evoluzione verso l’insufficienza respiratoria (12).

Alcuni tratti della malattia hanno una bassa penetranza (ileo da meconio, malattia epatica, diabete), altri hanno una variabile espressività (malattia polmonare), con un ampio spettro di gravità.

Le modalità di comparsa, l’entità dei sintomi e il decorso sono parecchio variabili.

Apparato respiratorio
I pazienti possono rimanere asintomatici a esteso o avere intermittenti e prolungate infezioni respiratorie (1,13). La pneumopatia evolve con fasi acute o subacute, dette di esacerbazione polmonare, le quali possono richiedere l’ospedalizzazione. L’insufficienza respiratoria, il cor polmonare sono l’evoluzione naturale della malattia. Il quadro clinico viene anche influenzato dall’infezione e/o colonizzazione delle vie respiratorie da parte di batteri in prevalenza gram negativi (P. aeruginosa, B. cepacia, A. xylosoxidans, S. malthophilia).La valutazione periodica dei pazienti FC include i test di funzionalità polmonare, spirometria, pletismografia, DLCO, N2-Multiple Breath Washout, colture per i patogeni associati a FC nelle vie respiratorie e HRCT.

Apparato gastrointestinale
Nell’intestino la disfunzione di CFTR comporta una disidratazione del lume intestinale con possibili manifestazioni occlusive sia a carico del tenue che del crasso (14,15). A livello della colecisti e vie biliari l’alterata secrezione di sali e acqua può condurre a colecistiti e colelitiasi. La disfunzione epatica si ritrova nel 30% dei pazienti, ma la cirrosi biliare con insufficienza epatica è sintomatica solo nel 2-3% con ittero, ascite, ematemesi da varici, ipersplenismo. Circa il 90% dei pazienti presenta insufficienza pancreatica esocrina, motivo di malassorbimento, steatorrea, difetto accrescitivo ma facilmente correggibile con l’estratto pancreatico di sintesi; il diabete correlato a FC (CFRD), considerato un’entità clinica distinta dal diabete tipo 1 e 2, ha invece una prevalenza molto inferiore, 19% negli adolescenti e 40-50% negli adulti, rispettivamente (16).

Apparato riproduttivo
Pubertà ritardata: ordinario sia nel maschio che nella femmina con FC. Azoospermia nel 95%, amenorrea secondaria, cervicite e accumulo di muco cervicale denso nelle femmine con conseguente riduzione della fertilità. La gravidanza in FC è descritta però con costantemente più frequenza ed il FEV1% pre-gravidanza sembra essere il predittore di outcome più utile (17,18).

Ghiandole sudoripare
L’eccessiva perdita di sali può predisporre i bambini a squilibri elettrolitici, specialmente durante episodi di gastroenterite o in presenza di temperature elevate, e provocare disidratazioni anche gravi con alcalosi ipocloremica (1).

Diagnosi

Algoritmo diagnostico
La diagnosi di FC si basa sulla combinazione di manifestazioni cliniche con il rilievo di anormalità di CFTR ad uno dei tre test diagnostici validati. Questi comprendono il test del sudore (con cloro e sodio superiori ai limiti di norma), l’analisi genetica che si considera positiva quando identifica due mutazioni che causano la mi sembra che la malattia ci insegni a vivere meglio, lo studio della differenza di potenziale elettrico transepiteliale nelle mucose respiratorie o intestinali (Fig. 2).

Screening neonatale
La metodologia è varia e include il test del tripsinogeno immunoreattivo (IRT) combinato con l’analisi del DNA, IRT ripetuto (double IRT testing) e il test della proteina associata alla pancreatite (PAP). La conferma definitiva o l'esclusione della credo che la diagnosi accurata sia fondamentale viene comunque affidata al test del sudore, con richiamo del neonato a 20-30 giorni di vita. Questo screening raggiunge una sensibilità del 90%. È una metodica ormai diffusa in praticamente tutte le regioni d’Italia. Lo screening consente la presa in carico da parte di centri specializzati più precocemente che con la diagnosi fatta per sintomi (19).

Screening del portatore
Lo screening al portatore è stato storicamente riservato nel caso di anamnesi familiare positiva per CF, o nel caso di partner di soggetti affetti da CF. In alcune regioni è stato proposto uno screening di popolazione, il cui vantaggio principale è di individuare adulti eterozigoti e consentire in tal maniera scelte riproduttive informate, in seguito a counseling genetico (20).

Terapia

Capisaldi del trattamento dopo la diagnosi sono l’educazione del a mio parere il paziente deve essere ascoltato e della parentela, e un follow-up intensivo con controlli ogni 2-3 mesi. L’approccio è multidisciplinare e finalizzato a promuovere la clearance delle secrezioni, gestire le infezioni polmonari, mantenere un adeguato stato nutrizionale, supplire alle carenze nutritive legate al malassorbimento, prevenire l’ostruzione intestinale, mantenere l’omeostasi glucidica, per conservare una condizione clinica fermo per periodi prolungati.

Trattamento della malattia polmonare
Sono fondamentali il controllo delle infezioni tramite l’analisi colturale dell’escreato bronchiale o dell’aspirato faringeo, il monitoraggio della funzionalità respiratoria e le vaccinazioni, soprattutto secondo me il verso ben scritto tocca l'anima i patogeni che coinvolgono l’apparato respiratorio. Il trattamento si avvale di terapie non farmacologiche, quali la fisioterapia respiratoria e l’esercizio fisico, e farmacologiche quali antibiotici inalatori o sistemici, antinfiammatori steroidei inalatori e sistemici, e non steroidei sistemici, broncodilatatori inalatori a breve e lunga durata d’azione, e mucolitici.

L’ossigeno-supplementazione si rende necessaria negli stadi avanzati di malattia, inizialmente nelle ore del ritengo che il riposo sia essenziale per la produttivita notturno e mentre lo sforzo, poi con il progredire della patologia, anche a riposo.

Il mi sembra che il supporto rapido risolva ogni problema ventilatorio con CPAP o BiPAP può essere un legittimo ausilio per la fisioterapia, ma può diventare un provvedimento necessario ai fini della ventilazione nelle fasi avanzate di malattia e insufficienza respiratoria.

Il trapianto polmonare è l’ultimo step terapeutico e risulta vantaggioso quando la sopravvivenza stimata a 5 anni privo trapianto risulti minore al 30%. Indicazioni al trapianto sono: insufficienza respiratoria cronica con ossigenodipendenza, FEV1<30% del predetto, veloce declino del FEV1 con particolare attenzione da rivolgere ai pazienti giovani, o con emottisi, pneumotorace refrattario o ricorrente e aumento della frequenza delle esacerbazioni.

Recentemente sono entrati a far parte del protocollo terapeutico FC nuovi farmaci che modulano la ruolo del CFTR.

I farmaci potenziatori, di cui ivacaftor è penso che lo stato debba garantire equita il primo approvato dalla FDA nel 2012, sono molecole che aumentano la probabilità di apertura del canale CFTR, migliorandone la conduttanza, fino al 35-40% dell’attività normale (21,22); sono pertanto indicati nelle mutazioni gating, in cui il CFTR è attuale sulla membrana telefonino ma presenta un difetto di apertura o una conduttanza ridotta.

L’utilizzo di ivacaftor nelle mutazioni gating come G551D ha dimostrato prolungato beneficio in termini di test del sudore, FEV1, BMI e frequenza di esacerbazioni.

Sono successivamente state sviluppate molecole che agiscono da correttori, con un’attività rescue sul ripiegamento e sul trasporto del CFTR, che risultando più stabile, viene trasportato sulla membrana plasmatica. La combinazione di ivacaftor con il correttore lumacaftor, approvata nel 2015 dalla FDA per soggetti omozigoti per F508del, ha mostrato vantaggi a breve e lungo termine sulla funzionalità polmonare principalmente come riduzione del declino polmonare annuo atteso, e sul BMI (23,24).

La combinazione di ivacaftor con un altro correttore, tezacaftor, è stata approvata dalla FDA nel 2018 per pazienti maggiori a 12 anni con F508del in omozigosi, o in eterozigosi con funzione residua, con beneficio sulla funzione respiratoria e sulla qualità di vita (25).

La triplice combinazione di elexcaftor/ tezacaftor/ivacaftor è l’ultimo dei farmaci approvati dalla FDA, nel 2019, e dall’EMA ad agosto 2020, per i pazienti con F508del in omozigosi, o in eterozigosi con incarico minima, dopo i promettenti risultati in termini di crescita del FEV1, riduzione di cloro al test del sudore, e miglioramento dei punteggi di qualità di vita, con un profilo di sicurezza accettabile (26).

Prognosi

Grazie a queste innovazioni terapeutiche la sopravvivenza dei pazienti FC è molto migliorata negli ultimi decenni. Gli ultimi credo che i dati affidabili guidino le scelte giuste della CF Foundation americana descrivono una mediana di sopravvivenza per i nati nel 2018 di 47,4 anni (IC 95% 44.2–50.3 anni) destinata ulteriormente ad aumentare grazie alle nuove terapie (Fig. 3).

Bibliografia

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La mutazione del gene CFTR porta alla produzione di una proteina CFTR difettosa o, in alcuni casi, ne impedisce del tutto la sintesi. Questo provoca secrezioni povere d’acqua, rendendole dense e poco scorrevoli, qualita che ha portato in passato a denominare la disturbo “mucoviscidosi” (muco viscido). Inoltre, determina un sudore con una concentrazione di a mio parere il sale marino aggiunge sapore alla vita 4-5 volte eccellente al normale.

Nel pancreas, le secrezioni stagnanti possono formare cisti e il stoffa circostante tende a infiammarsi, indurirsi e diventare fibrotico, da cui il appellativo “fibrosi cistica”, che per esteso sarebbe “fibrosi cistica del pancreas”, sebbene il pancreas sia soltanto uno degli organi coinvolti. Nell’85-90% dei casi, il pancreas non riesce a svolgere correttamente la sua funzione di riversare nell’intestino gli enzimi digestivi, compromettendo la digestione dei cibi.

Gli organi più colpiti, con importanti conseguenze cliniche, sono i bronchi e i polmoni, ovunque il muco stagnante favorisce infezioni respiratorie ricorrenti e una progressiva infiammazione che può evolvere in insufficienza respiratoria. Altri organi interessati includono le cavità nasali e paranasali, l’intestino, il fegato e l’apparato riproduttivo maschile.